Лекарство от меланомы: какие препараты для лечения эффективны, как принимать, инструкция

Для лечения меланомы применяется целый ряд лекарственных средств Для лечения меланомы применяется целый ряд лекарственных средств. При этом разработки не останавливаются до сих пор, но есть некоторые лекарства, которые уже заслужили положительные отзывы.

Так, до и после хирургического вмешательства используется интерферон. Средство хорошо показывает себя в том случае, если болезнь затронула лимфатические узлы. Использование препарата увеличивает выживаемость пациентов со 2 и 3 стадией. На 4 стадии часто применяют такое химиотерапевтическое лекарство, как дакарбазин.

Самые известные препараты, используемые для излечения метастазирующей меланомы:

Они действуют на центральную нервную систему, снижая тошноту и рвоту. Фенерган содержит прометазин, который отлично поглощается из ЖКТ. Действие отслеживается через 20 минут, эффект держится в течение 12 часов.

Представленное лекарство применяется, если имеет место метастазирование мозга. Противоопухолевый препарат, обладает имидазотетратиновой структурой. Быстро всасывается в ЖКТ. Побочные эффекты – тошнота, рвота, запор, нарушения вкуса. С осторожностью следует принимать пациентам с нарушениями функции почек и печени.

Дакарбазин часто используют для лечения опухоли 4 стадии. Есть побочный эффект в виде рвоты и тошноты, но его можно облегчить при помощи других препаратов. Дозировка для каждого пациента дкарбазина подбирается индивидуально. Как правило. взрослым назначают по 200 мг на м2 тела ежедневно в продолжение 5 дней, затем спустя 3 неделю прием средства повторяют. Средство может использоваться с другими цитостатиками.

Способствует усилению движения кишечника и желудка. В итоге количество времени, которое требуется для продвижения пищи, уменьшается. Из побочных эффектов стоит выделить следующие: запор, гепатотоксичность, крапивницу, учащение мочеиспускания, гинекомастию, слабую гиперемию слизистой оболочки носа.

Антагонисты серотонина – допастерон, ондансетрон, гранисентрон. Данные вещества отвечают за блокировку серотонина, образование которого идет в желудке и мозге, контролирующего рвоту. Рекомендовано использовать их в сочетании с кортикостероидами – дексаметазоном, уменьшающим тошноту.

Дименгидринат – средство, которое применяют для того, чтобы не укачивало в транспорте. Способствует облегчению тошноты.

Используется вкупе с дексаметазоном и ондансетроном в трехдневной программе.

Также существует ряд препаратов для иммунотерапии, которая поддерживает организм, помогая ему распознавать и убивать злокачественные клетки.

Часто применяется на 3 стадии болезни, причем вводится в саму опухоль. В средстве присутствует специальная бактерия, вызывающая туберкулез у крупного рогатого скота. У человека она активирует иммунитет.

Изготавливается на основе моноклональных антител. Отвечает за контроль над белком, от которого зависит деятельность клеток иммунной системы. Способствует увеличению иммунного ответа клеткам опухоли. Вводится средство внутривенно. Способно увеличить продолжительность жизни пациентов с неизлечимой формой меланомы. Обладает серьезными побочными эффектами. Может атаковать здоровые ткани, что смертельно. Часто побочные эффекты наблюдаются во время лечения, но могут проявиться и после него.

Часто появление основного очага опухоли сопровождается метастазами в отдаленные органы. При этом даже после хирургического вмешательства часть злокачественных клеток остается в организме. В данном случае для дополнительной терапии используется препарат интерферон. Он дает возможность избежать или отсрочить появление рецидива и предотвратить рост опухоли. Средство вводят в значительных дозах. Но не стоит забывать о побочных эффектах.

Средство наносится на кожу и позволяет иммунным клеткам дать хороший отпор опухоли. Рекомендуется использовать препарат на начальных стадиях развития болезни и наносить на лицо. Однако часть врачей не рекомендуют применение крема. При прогрессирующей меланоме употреблять лекарство противопоказано.

Белковые соединения активируют иммунную систему. Для лечения меланомы применяются синтетические аналоги – интерферон-альфа и интерлейкин-2. Препараты вводят внутривенно как в начале терапии, так и в дальнейшем в домашних условиях.

Как показывает практика, у 10% пациентов отмечается уменьшение размеров прогрессирующей опухоли. При 4 стадии средства вводятся в совокупности с химическими препаратами.

Из побочных эффектов – снижение уровня лейкоцитов и симптомы, похожие на грипп. Также может отмечаться задержка жидкости в организме, а значит, велик риск появления отеков. Лечение рекомендовано проводить только в специальных учреждениях.

Совместно с лекарственной терапией применяют и другие методы лечения меланомы. о которых мы уже рассказывали.

До сих пор разрабатывают новые препараты для лечения меланомы. Их успех определяется в ходе клинических испытаний.

• Так, американские врачи одобрили такое средство для излечения опухоли, как Keytruda от компании Merck. Представленное лекарство предназначено для оказания помощи тем пациентам, которым не помогают другие средства. Действие препарата заключается в следующем – он блокирует белок, запрограммированный на препятствие иммунной системе в борьбе против опухоли. Планируется использовать средство после иммунотерапии ипилимумабом. Для тех больных, у кого отмечается мутация гена BRAF V600, Keytruda будет применяться после ингибитора BRAF и ипилимумаба.

Keytruda от компании Merck – лекарство предназначено для оказания помощи тем пациентам, которым не помогают другие средства

• Заслуживает внимания и препарат вемурафениба, или Zelboraf. Он блокирует функции мутировавшего белка при 3-4 стадии меланомы. Отличается хорошим действием при мутации гена BRAF. Может остановить процесс даже в том случае, если ранее не применялось лечение опухоли. Дает надежду даже в запущенных стадиях. По свойствам выигрывает у дакарбазина. В ходе исследований было выявлено, что примерно 77% больных, принимающих представленный препарат, выживают. При дакарбазине – это 64%. Выявлено, что средство способно полностью заменить химиотерапию, так как влияет на мутацию клеток, которая отмечается у 50% страдающих от меланомы.
• Еще один препарат – траметиниб. Согласно исследованиям, после приема представленного средства состояние больных начинает ухудшаться только спустя 4,8 месяца, для сравнения, после стандартной процедуры химиотерапии – уже через полтора месяца. Также стоит отметить, что риск смерти при потреблении нового средства снижается на целых 46 процентов!
• Примерно такие же результаты дает препарат дабрафениб. Период ухудшения у пациентов составляет 5,1 месяцев. Если принимать оба указанных средства в сочетании, можно превысить порог в 7, 4 месяца.
• Еще один биологический препарат, оказывающий влияние на иммунную систему, – AntiPD1. Представленное средство эффективнее, чем Ипилимумаб, и менее токсично. В свободной продаже лекарства нет, но пациенты могут испробовать его в рамках клинических испытаний.

Nivolumab, представляющий собой человеческое IgG4 моноклональное антитело. Он успешно лечит рак

• Существует и такой иммуномодулятор, как Nivolumab. представляющий собой человеческое IgG4 моноклональное антитело. Он успешно лечит рак. Есть еще названия средства – BMS-936558 и MDX1106. В ходе исследований было отмечено, что при использовании средства у больных меланомой не проявляются неблагоприятные побочные эффекты.

Для лечения меланомы используется целый ряд химических и иммунопрепаратов. Некоторые из них могут применяться совместно для достижения оптимального результата.

Наука не стоит на месте, разработка лекарственных средств против развития опухоли продолжается. Уже произведены новые сильные препараты, которые дают положительное действие, но многие из них пока что не в свободном доступе, и испробовать их можно лишь в клинических испытаниях.

Мекинист (траметиниб)

Препарат Мекинист (траметиниб) – новейший препарат, разработанный для лечения поздних стадий меланомы (злокачественной опухоли, возникающей из пигментных клеток).

Сразу следует отметить, что положительного эффекта от лечения можно ожидать лишь в тех случаях, когда развитие новообразования связано с патологической мутацией BRAF V600E или V600K.

Подобная мутация вызывает патологическую активность цепочки белков, первым в которой находится белок МЕК. В результате развивается патологическое застойное возбуждение, провоцирующее постоянный рост опухоли за счет неконтролируемого деления клеток.

Механизм действия препарата Мекинист (траметиниб) основан на ингибировании (блокаде) белка МЕК. С помощью приема данного противоопухолевого средства удается добиться остановки злокачественного роста в случаях распространенной или неоперабельной меланомы.

Клинические исследования показали, что эффективность препарата Мекинист (траметиниб) значительно выше, чем химиотерапии (в среднем на 3.5 месяца дольше откладывает рост опухоли).
Однако следует отметить, что данное лекарственное средство неэффективно в тех случаях, когда пациент уже прошел противоопухолевую терапию препаратом Тафинлар (дабрафениб) или принимал какие-либо другие средства из группы ингибиторов BRAF.

Мекинист (траметиниб) выпускается известной фармацевтической фирмой ГлаксоСмитКляйн (Великобритания), представители которой объявили, что препарат прошел клинические испытания и одобрен Управлением контроля качества продуктов и лекарственных средств США (FDA) 29 мая 2013 года.

Данное лекарственное средство принимается внутрь в качестве монотерапии, то есть не сочетается с лучевой, химио- и иммунотерапией. FDA рекомендует лечение препаратом Мекинист (траметиниб) в сочетании с препаратом Дабрафениб (тафинлар).

Следует отметить, что общей особенностью препаратов из группы ингибиторов BRAF ( Зелбораф, Ервой и др.) является очень быстрый ответ. В течение первого месяца лечения метастазы опухоли уменьшаются на 50% и более, значительно улучшается общее состояние пациента.

Однако, к сожалению, этот эффект не стоек. Со временем опухоль начинает ускользать из-под воздействия препарата. Сегодня комбинация препаратов Мекинист (траметиниб) и Тафинлар (дабрафениб) позволяет достичь максимальной средней продолжительности периода без прогрессирования опухоли (около 18 месяцев).

Тем не менее, 18 месяцев – не предел, препарат недавно вошел в клиническую практику, поэтому сложно судить об удаленных результатах. Около 5-6% пациентов уже более двух лет находятся на поддерживающем лечении без прогрессирования опухоли.

Кроме того, современный арсенал противоопухолевых лекарств пополняется практически ежегодно, поэтому даже небольшая отсрочка дает надежду на будущее исцеление более новыми препаратами.

Тафинлар - инструкция по применению, описание

Цены в аптеках для разных форм и дозировок * :

Препарат и его заменители отсуствуют в представленных аптеках.
Если Вы испытываете трудности с поиском нужного Вам лекарства или не нашли его - обратитесь к нашим консультантам .

Показания к применению препарата Тафинлар:

Дабрафениб в монотерапии и в комбинации с траметинибом применяют для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена ВRAF V600.

Действующее вещество, группа:

- Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящих в состав Тафинлара.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский возраст до 18 лет.

- Противопоказано применение у пациентов с меланомой с 'диким' типом гена BRAF в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Следует с осторожностью применять Тафинлар у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, нарушением функции почек тяжелой степени.

Способ применения и дозы:

Перед началом применения Тафинлара необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность препарата при лечении меланомы с геном BRAF 'дикого' типа не установлена. Препарат противопоказан для лечения пациентов с меланомой с геном BRAF 'дикого' типа.

При применении Тафинлара в комбинации с траметинибом, последний следует применять в дозах, указанных в разделе 'Способ применения и дозы' инструкции по применению траметиниба.

Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Капсулы Тафинлара принимают внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи, или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов.

При применении Тафинлара в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой Тафинлара.

Применение в монотерапии и в комбинации с траметинибом

При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения. Не рекомендовано корректировать дозу или прерывать терапию препаратом при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый случай первичной меланомы.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы Тафинлара

Начальная доза - 150 мг 2 раза в сутки

Первое уменьшение дозы - 100 мг 2 раза в сутки

Второе уменьшение дозы - 75 мг 2 раза в сутки

Третье уменьшение дозы - 50 мг 2 раза в сутки.

Уменьшение дозы Тафинлара менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано.

Траметиниб следует применять в дозах, указанных в разделе 'Способ применения и дозы' инструкции по применению траметиниба.

Схема коррекции дозы Тафинлара зависит от степени тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ):

Степень 1 или степень 2 (переносимые) - Продолжение лечения и контроль в соответствии с клиническими показаниями.

Степень 2 (непереносимые) или степень 3 - Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени и при возобновлении лечения - уменьшение дозы на один уровень.

Степень 4 - Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени и при возобновлении лечения - уменьшение дозы на один уровень.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза Тафинлара не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При возникновении токсических реакций на фоне терапии Тафинларом в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже.

Коррекция дозы только Тафинлара на фоне применения в комбинации с траметинибом необходима в случае развития следующих состояний:

Лечение Тафинларом, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела >38,5 °С, лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен /парацетамол. и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции.

Прием Тафинлара может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. При возобновлении лечения прием препарата рекомендован в той же дозе.

Дозу Тафинлара следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.

В случае развития увеита коррекции дозы Тафинлара не требуется, если симптомы воспалительного процесса хорошо контролируется лечением препаратами для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать прием Тафинлара с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять прием препарата следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется.

При применении Тафинлара в комбинации с траметинибом коррекция дозы только траметиниба необходима в случае развития следующих состояний на фоне комбинированной терапии:

- снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ);

- окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС);

- пневмонит и интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ).

Рекомендации по модификации дозы представлены в инструкции по применению траметиниба.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Эффективность и безопасность Тафинлара у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь. В связи с отсутствием клинических данных по применению Тафинлара у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы Тафинлара не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции печени легкой степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь. В связи с отсутствием клинических данных по применению дабрафениба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку главными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующей экскрецией с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. В связи с вышесказанным следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50 % случаев).

Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95 % от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF 'дикого' типа. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Траметиниб является высокоселективным обратимым аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых киназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), регулируемых внеклеточным сигналом. Белки МЕК являются компонентами сигнального пути регулируемой внеклеточным сигналом киназы (ERK).

При комбинированном применении дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Применение этих препаратов в комбинации позволяет достичь двойного ингибирования проведения пролиферативного сигнала. Комбинированное применение дабрафениба и траметиниба оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией BRAF in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы, несущих мутацию BRAF V600. Фармакодинамические свойства Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK-киназу) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню.

Данные клинических исследований

Объединенные данные по безопасности монотерапии Тафинларом получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с меланомой, около 30 % из которых получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15%) нежелательными реакциями (НP) являлись гиперкератоз, головная боль. лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

HP представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и 1/1 000 и 1/10 000 и 20 %) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль. озноб, диарея, сыпь, артралгия, гипертензия, рвота и кашель.

HP, зарегистрированные при проведении комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в рамках клинических исследований приведены ниже.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; часто - панникулит. фолликулит. паронихия. пустулезная сыпь.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна ) и кератоакантома, папиллома. в том числе папиллома кожи, себорейный кератоз, акрохордон (мягкая бородавка); нечасто - новый случай первичной меланомы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения; часто - анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушения зрения; нечасто - хориоретинопатия, увеит. отслойка сетчатки. периорбитальный отек.

Нарушения со стороны сердца: часто - снижение фракции выброса; нечасто - дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - гипертензия, кровотечение. В большинстве случаев кровотечение имело слабовыраженный характер. Однако сообщалось о развитии обширных кровоизлияний, которые были определены как симптоматические кровотечения в критической области и органе, а также внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом. Часто - гипотензия; нечасто - лимфатический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - пневмонит, интерстициальная легочная болезнь.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту. стоматит ; нечасто - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение активности ЩФ, ГГТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сухость кожи, зуд, сыпь, акнеформный дерматит; часто - эритема, актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, панникулит. поверхностные трещины на коже.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях; часто - мышечный спазм, повышение активности КФК в крови; нечасто - рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек: нечасто - почечная недостаточность, нефрит, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения ; часто - воспаление слизистых оболочек, гриппоподобный синдром, отек лица.

Описание отдельных нежелательных реакций

Удлинение интервала QT

В объединенной популяции у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB > 500 мсек, у 3 % пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мсек.

Уменьшение ФВЛЖ было зарегистрировано у 1 % пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Нет данных о применении Тафинлара у пациентов с показателем ФВЛЖ ниже нижней границы нормы.

О возникновении указанных ниже HP сообщалось при применении Тафинлара в монотерапии в пострегистрационном периоде.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - панникулит.

О возникновении указанных ниже HP сообщалось при применении Тафинлара в комбинации с траметинибом в пострегистрационном периоде.

Нарушение со стороны сердца: часто - брадикардия, уменьшение частоты сердечных сокращений.

Симптомы и признаки

На сегодняшний день данные о передозировке дабрафенибом немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Специфический антидот дабрафениба неизвестен. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра (при наличии).

У пациентов, получавших Тафинлар как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки, при этом данная HP отмечалась чаще при применении комбинированной терапии. При применении препарата в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы Тафинлара и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии.

Плоскоклеточный рак кож и (ПКРК)

У пациентов, получавших Тафинлар, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (в т.ч. классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии Тафинларом возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии Тафинларом с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3 % пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель. Более чем у 90 % пациентов с ПКРК, возникшем на фоне применения препарата Тафинлар, лечение препаратом было продолжено без коррекции дозы.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения Тафинларом с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию Тафинларом следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Новые случаи первичной меланомы

Сообщалось о возникновении новых случаев первичной меланомы у пациентов, принимавших Тафинлар. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК).

Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования некожной локализации

In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с 'диким' типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих Тафинлар. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Пациентам, получающим терапию препаратом, следует обеспечить соответствующее наблюдение. При выявлении злокачественного новообразования иной локализации, несущего RAS-мутацию, у пациента, получающего терапию Тафинларом, лечение препаратом следует продолжить, исходя из оценки польза/риск. При применении препарата в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии Тафинларом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.

Менее чем у 1 % пациентов, получавших Тафинлар в клинических исследованиях, отмечено развитие панкреатита. В одном из случаев состояние возникло при применении первой дозы препарата с повторным возникновением при повторном применении Тафинлара в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Наблюдалось развитие увеита. включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза) на фоне терапии препаратом. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу. Тафинлар в комбинации с траметинибом: см. полную инструкцию по применению траметиниба, раздел 'Особые указания'.

Удлинение интервала QТ

Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом (отмечен один случай удлинения интервала QTc > 500 мсек). Не рекомендовано применение Тафинлара у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния), не поддающегося коррекции, синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих препараты, способные удлинять интервал QT. Следует провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ), а также определить содержание электролитов (в том числе, магния) перед началом терапии препаратом, а также через 1 месяц после ее начала и после любой коррекции дозы. В дальнейшем контроль рекомендован, в частности, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем каждые 3 месяца или чаще, в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов с длиной интервала QTc > 500 мсек не следует начинать терапию Тафинларом. При увеличении интервала QTc > 500 мсек на фоне терапии препаратом следует временно приостановить лечение, провести коррекцию водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния) и скорректировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например, застойная сердечная недостаточность, брадикардия). Лечение следует возобновить в сниженной дозе после укорочения интервала QTc до значения 500 мсек с увеличением более чем на 60 мсек от исходного значения.

При применении Тафинлара отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени по данным лабораторных исследований составила 6 % (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин. у которых такие случаи не зарегистрированы.

При лечении Тафинларом у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный медицинский контроль состояния пациентов с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований, посвященных влиянию Тафинлара на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводилось. Исходя из фармакологических свойств дабрафениба, какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба.

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

По данным, полученным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны соответственно увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты.

Одновременное применение кетоконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) или гемфиброзила (ингибитор изофермента CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47 % соответственно. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол. нефазодон, кларитромицин. ритонавир. гемфиброзил. или индукторов (например, рифампицин. фенитоин. карбамазепин. фенобарбитал. зверобой продырявленный) изофермента CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом.

Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем

In vitro дабрафениб является ингибитором белков переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины.

Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов белков переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, данные клинических исследований позволяют предположить, что риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы человека, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален.

Препараты, которые влияют па pH желудочного сока

Препараты, которые изменяют pH верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность, однако, клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих pH желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. Исходя из вышесказанного, при одновременном применении дабрафениба с ингибиторами протонной помпы, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние данного явления на эффективность дабрафениба не установлена.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СУР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp). Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Pgp in vitro.

Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции данных ферментов (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон ), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии.

Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной.

Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать, в т.ч.

- противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел );

Применение в комбинации с траметинибом

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям Сmах и AUC дабрафениба или траметиниба. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба.

Вопросы, ответы, отзывы по препарату Тафинлар:

Вопросы и отзывы по препарату Тафинлар пока не поступали, Вы можете задать свой вопрос специалисту

Информация, приведенная в данном разделе, предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов и не должна использоваться для самолечения. Информация приведена для ознакомления с основными свойствами препарата и не может рассматриваться в качестве официальной.

Данные о ценах и наличии в аптеках, приведенные на этой странице обновляются два раза в сутки. Актуальные цены всегда можно увидеть в разделе Поиск и заказ лекарств в аптеках .